Nature：血癌可以预防，关键在这个靶点

来源：作者：人气：-发表时间：2023-04-14 11:21:00【大中小】

摘要：由范德堡大学医学中心的Alexander Bick博士共同领导的一个国际生物医学研究联盟确定了一种测量血液干细胞癌前克隆生长速度的新方法，有朝一日可以帮助医生降低患者患血癌的风险。

由范德堡大学医学中心的Alexander Bick博士共同领导的一个国际生物医学研究联盟确定了一种测量血液干细胞癌前克隆生长速度的新方法，有朝一日可以帮助医生降低患者患血癌的风险。这项被称为PACER的技术导致了一种基因的识别，当该基因被激活时，会驱动克隆扩增。发表在《Nature》杂志上的研究结果表明，针对TCL1A基因的药物可能能够抑制克隆生长和相关癌症。

图1 测量血液干细胞癌前克隆生长速度的新方法

超过10%的老年人在血液干细胞中发生体细胞(非遗传)突变，可引发异常细胞的爆发性克隆扩增，增加血癌和心血管疾病的风险。随着年龄的增长，体内分裂的细胞会发生突变。这些突变大多是无害的“过客”突变。但有时，会发生突变，驱动克隆体的发育，最终导致癌症。在这项研究之前，科学家们通过比较相隔几十年的血液样本来测量克隆生长速度。比克和他的同事们想出了一种方法，通过计算乘客突变的数量，从单个时间点确定生长速度。

用于确定“乘客近似克隆扩增率（passenger-approximated clonal expansion rate）”的PACER技术被应用于5000多名在其血液干细胞中获得特定的癌症相关驱动突变的个体，称为“克隆造血不确定潜能”或CHIP，尽管他们没有血癌。利用全基因组关联研究，研究人员然后寻找与不同克隆生长速率相关的遗传变异。令他们惊讶的是，他们发现TCL1A，一个以前没有涉及到血液干细胞生物学的基因，在被激活时是克隆扩增的主要驱动力。

研究人员还发现，TCL1A启动子的一种常见遗传变异，通常启动基因的转录(从而激活)的DNA区域，与较慢的克隆扩展速率和CHIP中几个驱动突变的流行率显著降低有关，CHIP是血癌发展的第二步。实验研究表明，该变异抑制基因激活。

图2 GWAS显示rs2887399是克隆扩增速率的调节剂。

“我们认为TCL1A是预防血癌的一种新的重要药物靶点，”该研究的联合通讯作者、斯坦福大学的Siddhartha Jaiswal医学博士Bick说。自2020年来到VUMC以来，Bick贡献了30多篇科学论文，揭示了克隆生长(造血)的奥秘。“你可以把乘客突变想象成树上的年轮，一棵树的年轮越多，它就越老。如果我们知道克隆体的年龄(它出生多久了)和大小(它消耗了多少血液)，我们就可以估计出它的生长速度。有些人的基因突变会阻止TCL1A启动，从而保护他们不受快速克隆生长和血癌的影响。这就是该基因作为潜在药物靶点的有趣之处。”

这项研究仍在继续，希望能在其他组织和血液中发现与癌前生长相关的其他重要途径。来自美国50多个机构以及德国、瑞典和荷兰的研究人员参与了这项研究。

参考资料：

[1] Aberrant activation of TCL1A promotes stem cell expansion in clonal haematopoiesis