Nature子刊：线粒体疾病中发现类似衰老和癌症的机制

来源：作者：人气：-发表时间：2023-05-05 14:03:00【大中小】

摘要：一项研究发现，新生儿的线粒体疾病在增殖细胞中表现出类似癌症的变化，导致组织过早衰老。这一发现是了解该综合征和开发线粒体疾病治疗方法的重要一步。

GRACILE综合征是一种线粒体疾病，是芬兰疾病遗传的一部分，表现出与癌细胞相似的细胞代谢和增殖改变。未来，类似的线粒体疾病可能通过限制过度细胞增殖来治疗，这将是一个重大进展。这在Jukka Kallijrvi和名誉教授Vineta Fellman领导的一项研究中得到了证明。这项研究由Folkhlsan研究中心和赫尔辛基大学进行，于2023年4月发表在《自然通讯》上。

图1 研究发现线粒体疾病可通过限制过度细胞增殖来治疗

线粒体是负责大部分细胞能量代谢的细胞器。线粒体功能所需的基因突变导致人类线粒体疾病。GRACILE综合征是由呼吸链故障引起的，而呼吸链正是线粒体用来产生细胞能量的系统。该综合征的发病早在胎儿期，出生后表现为肝脏和肾脏疾病，伴有严重的代谢并发症。患有这种综合症的新生儿通常只能存活几周。

利用小鼠模型，Kallijrvi的研究小组证明，在受综合征影响的关键组织中，细胞积累了大量的DNA损伤。这种损伤是由于细胞在缺乏能量的情况下试图生长和分裂造成的。因此，它们无法完成细胞分裂周期，组织最终进入一种类似于早衰的状态。

了解疾病机制有助于开发治疗方法

细胞的生长和基因组的复制消耗了大量的能量和构建模块，这可能使增殖细胞特别容易受到线粒体功能障碍的影响。在多细胞生物中，进化已经发展出严格的机制来保护细胞分裂过程，例如防止癌症。然而，其中一些在携带GRACILE综合征突变的小鼠中不起作用。研究小组发现，癌症基因c-MYC的表达在患病组织中增加了40倍之多。用一种设计为抗癌药物的微小蛋白抑制突变小鼠肝细胞中c-MYC的功能，可以减少DNA损伤。

“这是我们研究中最令人震惊的发现。一种促进细胞生长的蛋白质的急剧增加似乎迫使细胞在资源不足的情况下增殖，导致有害的恶性循环，”Kallijrvi说。

图2 cs1lp.^S78G纯合子小鼠的类孕激素表型和细胞衰老

研究人员阻止了小鼠衰老的影响

在实验中，研究人员表达了一种线粒体酶替代氧化酶作为一种基因疗法来补偿呼吸链的功能障碍，令人惊讶的是，有令人信服的证据表明，细胞非法增殖是导致过早衰老的根本原因。出乎意料的是，AOX并没有改善呼吸链的任何主要功能。尽管如此，它几乎完全抑制了线粒体应激信号以及过度的细胞增殖，防止了衰老的变化。

有趣的是，生酮饮食，研究人员早些时候发现可以改善这些小鼠的肝脏疾病，对细胞周期和DNA损伤也有类似的影响。生酮饮食已经作为一种治疗轻度线粒体疾病的方法进行了试验。研究人员目前正在研究触发线粒体应激信号的机制，以及减弱有害细胞的增殖是否会减轻小鼠模型中的疾病。

参考资料：

[1] Mitochondrial complex III deficiency drives c-MYC overexpression and illicit cell cycle entry leading to senescence and segmental progeria


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