Science：在帕金森病早期进行抗氧化剂治疗有望阻止神经退化，改善神经元功能
在一项新的研究中，来自美国、德国和卢森堡的研究人员鉴定出一种有害的导致帕金森病患者出现神经元退化的级联事件，并且找出干扰它的方法。相关研究结果于2017年9月7日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson’s disease”。论文通信作者为美国西北大学费恩柏格医学院的Dimitri Krainc博士。论文第一作者为Krainc实验室博士后研究员Lena Burbulla。
这项研究表明在帕金森病早期利用抗氧化剂加以干预可能会破坏这种神经元退化周期，改善这种疾病中的神经元功能。
帕金森病患者出现神经元退化
图片来自Marvin 101/Wikipedia
这些研究人员也发现帕金森病模式小鼠并没有表现出他们在帕金森病患者的神经元中发现的相同异常，这就表明通过研究人神经元来开发新的疗法是比较重要的。
帕金森病是第二大最为常见的神经退行性疾病，主要是由大脑黑质中的多巴胺能神经元死亡导致的。黑质是大脑中的一个参与运动控制的区域。尽管人们变老时会自然地丧失多巴胺能神经元，但是帕金森病患者丧失了更多的多巴胺能神经元，而且剩下的细胞不再能够弥补它们的损失。
Krainc说，理解这些神经元如何和为何死亡是鉴定新疗法的重要一步。尽管之前的研究已表明这种神经元死亡背后的细胞机制涉及线粒体和溶酶体，但是这两种通路如何在多巴胺能神经元中汇聚在一起导致细胞死亡仍然是未知的。
利用来自帕金森病患者的人神经元，Krainc和同事们鉴定出一种有害的线粒体和溶酶体功能异常的级联事件，这种级联事件是由发生氧化的多巴胺和α-突触核蛋白（alpha-synuclein ）堆积启动的。特别地，这项新的研究证实发生氧化的多巴胺堆积会抑制溶酶体葡糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase, GCase）活性。GCase是一种参与帕金森病的酶。这种抑制接着会削弱溶酶体的整体功能，导致神经元退化。
不过，发生氧化的多巴胺堆积并不干扰溶酶体。Krainc和他的同事们发现这种多巴胺也通过增加线粒体氧化应激，破坏这些神经元中的线粒体。这些功能障碍的线粒体导致发生氧化的多巴胺水平增加，从而产生一种恶性循环。
Krainc说，“线粒体通路和溶酶体通路是疾病产生中的两种至为重要的通路。通过将α-突触核蛋白堆积结合在一起，这项研究将帕金森病的主要特征关联在一起。”
一旦Krainc和他的同事们对这种有害的级联事件进行编目分类，他们就开始寻找干扰它的方法。
Krainc说，“在我们的实验中起作用的关键策略之一就是在这种级联事件早期利用改善线粒体氧化应激和降低发生氧化的多巴胺水平的特定抗氧化剂处理多巴胺能神经元。利用这种方法，我们发现我们能够削弱或阻止人多巴胺能神经元中发生的级联事件下游的毒性作用。”
这种干扰发生氧化的多巴胺引发的有害级联事件的方法可能为在未来开发新的疗法提供一种靶标。然而，鉴定出患者或者处于在神经退化早期阶段的受试者是比较困难的，这是因为神经损伤经常在任何症状出现之前就已发生。
因此，基因测试将对未来的诊断工作是至关重要的。Krainc说，致病基因是用于筛选的主要候选物，尽管诸如GBA1之类的风险基因并没有较大的说服力，但仍然是重要的标志物。早期检测也将依赖于脑成像技术和其他的临床指标。
值得关注的是，根据这项新的研究，当与人细胞模型比较时，帕金森病模式小鼠并没有表现出相同的有害的级联事件。Krainc和他的同事们指出这是由于多巴胺代谢在不同物种之间存在差异，而且这突出强调通过研究人神经元来发现用于药物开发的新靶标是比较重要的。
文章来源
Lena F. Burbulla, Pingping Song, Joseph R. Mazzulli et al. Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson’s disease. Science, Published online:07 Sep 2017, doi:10.1126/science.aam9080
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